Innovative Therapie bei Hämophilie, neue Hoffnung bei Von-Willebrand-Erkrankung

Beim diesjährigen Kongress der World Federation of Hemophilia (WFH) wurden neue Therapieansätze im Bereich der Gentherapie bei Hämophilie A präsentiert, deren präliminäre Ergebnisse vielversprechend sind. Unter einem innovativen Faktor-VIII-Konzentrat konnten deutliche Verbesserungen im Bereich der Gelenksscores erzielt werden. Bei Von-Willebrand-Erkrankung (vWD) lassen erste Daten zu einem subkutanen Antikörper neue Hoffnung keimen.

Non-Faktor-Therapien beiHämophilie A und B

Hämophilie ist eine seltene, X-chromosomal vererbte Blutgerinnungsstörung, die die Faktoren VIII (FVIII; Hämophilie A; HA) bzw. IX (FIX; Hämophilie B; HB) betrifft: Ursache sind Mutationen in den diese Faktoren betreffenden Genen,¹ wodurch rezidivierende Blutungsepisoden resultieren.² In der Behandlung der Hämophilie wurde mit der Einführung der ersten Non-Faktor-Therapie (NFT) vor acht Jahren³ ein Meilenstein erreicht, da sich NFT gegenüber klassischen Faktorkonzentraten durch eine verlangsamte Pharmakokinetik und dadurch eine längere Wirkdauer der verabreichten Substanzen auszeichnen. Zudem bieten sie den Vorteil einer subkutanen (s.c.) anstelle einer intravenösen (i.v.) Applikation.^1,2

In Europa sind aktuell drei NFT zugelassen: Emicizumab war die First-in-Class-Substanz und wurde 2018 für HA zugelassen.³ Concizumab und Marstacimab sind seit Ende 2024 für HA und HB zugelassen.^4,5 Prof. Dr. med. Guy Young, Children’s Hospital Los Angeles, gab einen Überblick über die derzeit verfügbaren NFT und die damit verbundenen Herausforderungen. Allen NFT ist gemeinsam, dass sie mit einer Loading-Dosis initiiert und in Form einer Erhaltungsdosis als prophylaktische Behandlung von HA bzw. HB appliziert werden.^6–8 Emicizumab nimmt insofern eine Sonderstellung ein, als es mit einer langen Halbwertszeit (HWZ) von ca. einem Monat⁶ einhergeht: Beim Switch auf eine andere NFT muss dementsprechend die lange Wash-out-Phase berücksichtigt werden. Gemäss Youngs Empfehlung ist der Start einer anderen NFT vertretbar, wenn die Emicizumab-Spiegel bei <20mcg/ml liegen. Bei Nichtverfügbarkeit der Spiegel rät er zur Initiierung einer anderen NFT 8 Wochen nach dem Stopp von Emicizumab.

In weiterer Folge ging Young auf das Management von Breakthrough-Blutungen und das Vorgehen bei Operationen ein. Bei Durchbruchsblutungen kann unter Beibehaltung der NFT-Dosis die zusätzliche Behandlung mit FVIII, FIX^7,8 oder Bypassing-Präparaten⁷ (z.B. rekombinanter FVII, rFVII, oder aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat, aPCC) erforderlich sein. Bei kleineren Operationen ist kein Absetzen der NFT erforderlich^7,8 – in den klinischen Studien zu Emicizumab wurde die Substanz unabhängig von der Art der Operation nicht abgesetzt.⁶ In den Fachinformationen zu Concizumab⁷ bzw. Marstacimab⁸ werden vor grösseren Operationen ein Absetzen ≥4 bzw. 6–12 Tage davor und eine Wiederaufnahme 10–14 Tage danach bzw. in Abhängigkeit vom klinischen Gesamtzustand des Patienten/der Patientin empfohlen.^7,8

Gentherapie – ein neues Feld in der HA-/HB-Therapie

Die Gentherapie ist ein relativ neues Gebiet im Rahmen der Behandlung von schweren Formen von HA bzw. HB. Sie hat zum Ziel, durch eine einmalige Infusion die Wiederherstellung der Produktion des fehlenden bzw. nicht ausreichend produzierten Faktors zu bewirken.¹ Von der EMA sind gegenwärtig zwei Präparate für erwachsene Patient:innen – Valoctocogene Roxaparvovec für die Behandlung einer schweren HA⁹ und Etranacogene Dezaparvovec für mittelschwere bis schwere HB¹⁰ – zugelassen.^11,12 Da der Hersteller von Valoctocogene Roxaparvovec die Produktion und Vermarktung der Substanz 2026 weltweit eingestellt hat, besteht nach wie vor Bedarf an weiteren Gentherapeutika zur Behandlung der HA.

Im Rahmen einer Late-Breaking-Abstract-Session hat Prof.Dr. med. Wei Liu, Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, die Phase-I- und Phase-I/II-Ergebnisse einer Studie zu AAV (Adeno-assoziiertes Virus) 8 präsentiert, die an chinesischen Patient:innen mit schwerer HA durchgeführt wurde. Primärer Endpunkt in diesen beiden Studien war die Sicherheit von AAV8.¹³ Wie bei allen bei HA/HB eingesetzten Gentherapien handelt es sich dabei um eine Virusvektortherapie: Dabei wird der fehlende/defekte Genabschnitt als Transgen, also Kapsid des AAV, in Leberzellen transferiert, wodurch die endogene Produktion von FVIII bzw. FIX initiiert wird.¹ Die Phase-I-Pilotstudie startete im Jahr 2021 und umfasste 12 Patient:innen. Je die Hälfte erhielt AAV8 in einer Dosis von 2x10¹²«vector genomes», vg/kg, die anderen sechs Patient:innen wurden mit einer Dosis von 4x10¹²vg/kg behandelt. Eine Immunsuppression wurde 7 Tage vor der Infusion initiiert und ≥12 Wochen danach fortgesetzt. Bei einer mittleren Nachbeobachtungsperiode (mFU) von 182 Wochen unter der Dosis von 2x10¹²vg/kg bzw. von 130 Wochen unter der Dosis von 4x10¹²vg/kg wurde eine mittlere FVIII-Aktivität von 10,8% bzw. 45,6% erzielt. Bei allen Patient:innen in der höheren Dosisgruppe konnte eine Reduktion der jährlichen Blutungsrate (ABR) um 97,6% erreicht werden.

In der Phase-I/II-Studie wurde AAV8 an sieben Patient:innen in der Dosis von 3x10¹² vg/kg untersucht. Dabei betrug die mittlere FVIII-Aktivität nach einem mFU von 104 Wochen 46,5%, die ABR konnte gegenüber Baseline um 99,1% reduziert werden (Abb. 1). Basierend auf den Ergebnissen eines günstigen Sicherheitsprofils und einem anhaltenden klinischen Benefit werden nun 57 Patient:innen für die 52 Wochen dauernde Phase-III-Studie zu dieser Gentherapie rekrutiert, in der als primärer Endpunkt die ABR definiert ist. Gegenwärtig werden bereits Teilnehmer:innen für die Phase-III-Studie VIWID-6 (NCT07115004) rekrutiert.¹³

Abb. 1: Jährliche Blutungsrate in der Gruppe mit 3x 1012vg/kg (adaptiert nach Liu W et al.)¹³

FVIII-Konzentrat: deutliche Verbesserung der HJHS-Werte

Da es sich bei den häufigsten klinisch relevanten Blutungen, die im Alltag auftreten, um Gelenkblutungen handelt, gilt auch der Hemophilia Joint Health Score (HJHS) als relevanter Outcome-Parameter bei HA/HB.¹⁴

Efanesoctocog alfa (EA) ist ein gentechnisch hergestelltes rekombinantes Fusionsprotein mit «ultra-extended half-life» (EHL), das als Replacement-Therapie bei HA den FVIII ersetzt. Dieses FVIII-Konzentrat wird i.v. injiziert und ist von der EMA im Jahr 2024 als First-in-Class-Substanz zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen zugelassen worden.^15,16

In der Phase-III-Studie XTEND-1 konnte bei HA-Patient:innen ≥12 Jahre gezeigt werden, dass unter EA nicht nur fast normale/normale Blutspiegel von FVIII aufrechterhalten werden können, sondern dass EA auch zu einer Verbesserung der Gelenksgesundheit führt.¹⁷ Der Pädiater Priv.-Doz. DDr. med. Christoph Königs, Goethe-Universität Frankfurt, hat am WFH-Kongress die Ergebnisse der offenen Verlängerungsstudie (OLE) XTEND-ed präsentiert, in der Teilnehmer:innen aus XTEND-1 die Möglichkeit hatten, 1x wöchentlich die Therapie mit EA im Rahmen eines FU von insgesamt 3 Jahren zu erhalten. Dabei war der HJHS als sekundärer Endpunkt definiert – Daten zum HJHS waren von 115 männlichen Patienten verfügbar. Nach 3 Jahren Therapie (XTEND-1 + XTEND-ed) konnte bei den 115 Teilnehmern eine durchschnittliche Verbesserung im HJHS von 2,6 Punkten (von 19,7 auf 17,1 Punkte) vs. Baseline festgestellt werden. Die ausgeprägtesten Verbesserungen wurden in den Kategorien Schwellungen und Bewegungsradius verzeichnet. Bei 88% der Teilnehmer wurde eine Verbesserung oder zumindest eine Aufrechterhaltung des HJHS erzielt (Abb.2). Bei Patienten mit einer schlechteren Gelenksgesundheit zu Baseline war EA besonders effektiv.¹⁸

Abb. 2: Bei 88% der Teilnehmerder XTEND-ed-Studie (n=115) wurde eine Verbesserung/Stabilität der Gelenksgesundheit nachgewiesen (adaptiert nach Königs C et al.)¹⁸

Management von neutralisierenden Antikörpern

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (AK) gegen die FVIII-Ersatztherapie ist eine schwere therapieassoziierte Komplikation.¹⁹ Die Induktion einer Immuntoleranz (ITI) durch wiederholte, hoch dosierte Verabreichung von FVIII ist die einzige klinisch erwiesene Strategie zur AK-Eradikation. Ziel der ITI ist es, eine FVIII-Toleranz zu entwickeln, damit auch die Patient:innen unter NFT im Bedarfsfall gut mit herkömmlichen Faktortherapeutika versorgt werden können.²⁰ Dr. med. Robert Sidonio, HOG Pediatric Center for Bleeding and Clotting Disorders of Emory, Atlanta, präsentierte die Interimsergebnisse der multizentrischen, Prüfarzt-initiierten Observationsstudie zum Real-World-Management von FVIII-Inhibitoren bei HA. Eingeschlossen werden können Buben unter Emicizumab mit und ohne vorangehende ITI-Versuche. Als primärer Outcome-Parameter war der ITI-Erfolg in den Gruppen 1 (Standard-ITI) und 2 (ITI + Emicizumab) definiert, wobei die Zuteilung zu den Gruppen nach Entscheid des Prüfarztes erfolgte. Ein ITI-Erfolg war wie folgt definiert: AK-Titer <0,6BU/ml, FVIII-Wiederherstellung ≥66% der Norm, FVIII-HWZ ≥6 Stunden. Die mediane Behandlungsdauer betrug in Gruppe 1 vier und in Gruppe 2 fünf Jahre. Die mediane Zeitspanne bis zur Wiederherstellung des FVIII lag bei 28,3 bzw. 16,8 Monaten.¹⁹ «Die Zeitspanne bis zum Erreichen eines negativen AK-Titers war in Gruppe 1 kürzer als in Gruppe 2, was vermutlich auf eine höhere und häufigere FVIII-Dosierung zurückzuführen ist», resümierte Sidonio. Die Rekrutierung ist noch im Gang, weiterführende Informationen können unter https://www.motivate-study.com abgerufen werden.

Hoffnungsschimmer bei vWD

Die pädiatrische Hämatologin und Hämatopathologin Dr. med. Jane Mason, Direktorin des Queensland Haemophilia Centre, Australien, berichtete über eine vielversprechende Therapie bei Von-Willebrand-Erkrankung (vWD) und präsentierte dazu die Daten aus einer Phase-I/II-Studie.²¹

Insbesondere in der medizinischen Versorgung von Patient:innen mit VWD bestehen nach wie vor grosse «unmet therapeutic needs». Bei vWD handelt es sich um die häufigste angeborene Blutungsstörung, die mit der gleichen Häufigkeit bei biologisch männlichen wie weiblichen Patient:innen auftritt und sich durch rezidivierende, verlängerte Blutungsepisoden äussert. Bisher verfügbare Therapieoptionen erfordern häufige i.v. Infusionen. Diese gehen jedoch mit einer suboptimalen Blutungskontrolle einher und sind für die Patient:innen eine enorme Belastung.²²

VGA039 ist ein neu entwickelter humaner Antikörper, der sich durch eine s.c. Applikation alle 4 Wochen (q4w) auszeichnet und zurzeit im Rahmen des klinischen Studienprogramms VIWID untersucht wird.²³ VGA039 hat bispezifische Aktivität, indem er am «tissue factor pathway inhibitor alpha» (TFPα) sowie am aktivierten Protein C (aPC) ansetzt: Dadurch werden die Thrombozytendisposition und die Fibrinakkumulation an geschädigten Endothelzellen vorangetrieben, mit dem Ziel, die Hämostase wiederherzustellen.²⁴

In der offenen Phase-I/II-Dosisfindungsstudie VIWID-3 wurde VGA039 an 16 symptomatischen vWD-Patient:innen im Alter zwischen 12 und 60 Jahren für 17 Wochen untersucht. Kohorte 1 wurde mit einer Loading-Dose am Tag 1, gefolgt von 125mg q4w, behandelt, Kohorte 2 erhielt VGA039 gewichtsadaptiert im gleichen Schema. VGA039 führte zu Plasmakonzentrationen, die sich im angestrebten therapeutischen Bereich bewegten. Die Wirksamkeit wurde auch bei den Patient:innen ausgewertet, die die Behandlungsperiode beendet hatten. Dabei konnte eine Blutungsreduktion im Ausmass von 41–100% nachgewiesen werden. Diese 8 Patient:innen hatten die Möglichkeit, an der OLE von VIWID-3 teilzunehmen. In der Phase-I/II-Studie wurden keine thromboembolischen Ereignisse verzeichnet, sodass VGA039 bislang ein günstiges Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil attestiert werden kann.²¹