Highlights Herzinsuffizienz

Im Rahmen des Kardiologie-KongressInnsbruck wurde Spannendes zum Thema Herzinsuffizienz (HI) präsentiert. Oberarzt Ass.Prof. Dr. Marc-Michael Zaruba, Universitätsklinik für Innere Medizin III – Kardiologie und Angiologie, Innsbruck, ging auf State of the Art der Therapie der chronischen HI sowie kürzliche Fortschritte ein. Dr. Christian Puelacher, ebenfalls aus Innsbruck, widmete sich der Zukunft der Behandlung.

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten kardiovaskulären Erkrankungen. Die richtige Behandlung der HI entscheidet nicht nur über die Mortalität, sondern verbessert auch die Lebensqualität der Patient:innen. Dementsprechend hat die HI auch auf der Kardiologie Innsbruck reichlich Raum erhalten.

Bestimmung der Linksventrikelfunktion wichtig für die Behandlung

Bevor Zaruba auf die Fortschritte der Behandlung einging, betonte er, wie wichtig die echokardiografische Bestimmung der Linksventrikelfunktion (LVEF) für die Therapieentscheidung ist. Damit kann die Unterscheidung in eine HI mit reduzierter Linksventrikelfunktion (HFrEF), gekennzeichnet von einer LVEF von ≤40%, in eine HI mit leichtreduzierter LVEF von 41–49% (HFmrEF) und in eine HI mit erhaltener LVEF (HFpEF) getroffen werden.

Pathogenetisch wird von einer Überaktivierung des sympathischen Nervensystems kombiniert mit einer Überaktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ausgegangen.¹ „Dies führt letztlich zu einer Steigerung der Herzfrequenz, die sich negativ auf den Energiehaushalt des Herzens auswirkt“, erklärt Zaruba. Die Hyperaktivierung des RAAS-Systems steigert auch die Fibrosierung und erhöht den Blutdruck. Das körpereigene System hat zwar mit dem natriuretischen Peptidsystem einen Regulationsmechanismus, um dem entgegenzusteuern sowie Blutdruck, Sympathikustonus und Fibrose zu senken. Das B-Typ natriuretische Peptid (BNP) wird jedoch für einen langfristigen Effekt zu schnell von den körpereigenen Peptidasen abgebaut.

Besseres Verständnis der Pathogenese führte zu Fortschritten

Das verbesserte Verständnis der Pathogenese bereitete den Weg für die wesentlichen Meilensteine in der Behandlung seit den 1990er-Jahren. Dazu gehören die RAAS-Blockade und die Hemmer der Angiotensin-konvertierendenEnzyme (ACE-Hemmer) sowie die Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) und die Blockade des Sympathikus mit den Betablockern in den 2000ern. Damit konnte das Überleben entschieden verlängert werden,¹ die Mortalität ist aber immer noch erheblich. „50Prozent der Patient:innen sterben innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose“,² so Zaruba.

Diese Fortschritte mündeten schließlich im 4-Säulen-Modell mit ACE-Inhibitoren, Betablockern, MRA und Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2-Inhibitoren). „Diese vierSäulen sollen allen Patient:innen mit HI zukommen, um die Mortalität zu senken“, betonte Zaruba.

ARNI reduzieren Sterblichkeit und fördern kardiales Remodeling

Nach den Betablockern gab es jedoch fast zehn Jahre keine nennenswerte Fortschritte in der Behandlung bis zur Landmark-Studie PARADIGM-HF 2014³. Diese Studie mit 8442 Patient:innen ebnete den Weg für das duale Wirkprinzip mit den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI). Valsartan hemmt den AT₁-Rezeptor, während Sacubitril den Abbau des BNP hemmt. Im Vergleich zu dem ACE-Hemmer Enalapril konnten Spitalsaufnahmen und der kardiovaskuläre Tod um 20% gesenkt werden (HR: 0,8:95% CI: 0,73–9,87; p<0,001). „Unter ARNI wird auch das kardiale Remodeling positiv beeinflusst“, hebt Zaruba hervor. In einer Studie mit 795 Proband:innen mit HFrEF von Januzzi et al. verbesserte sich nach einem Jahr bei einem Viertel der Proband:innen die LVEF im Vergleich zur damals üblichen ACE-Therapie.⁴

SGLT2-Inhibitoren als vierte Säule

Als Nächstes ging Zaruba auf die vierte Säule der Therapie, die SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i), ein. Bei der Diabetesbehandlung mit SGLT2i zeigte sich eine Reduktion der HI-Rate, woraufhin die Medikamente auch Einzug in die Kardiologie fanden.^5,6 Die Wirkung entfalten die Medikamente durch die Blockade der Rückresorption von Glukose im proximalen Tubulus der Niere. Die positiven Effekte veranschaulichte Zaruba mit den zwei Landmark-Studien DAPA HF und EMPEROR Reduced. McMurry et al. 2019 gaben 4744 Patient:innen mit HFrEF entweder den SGLT2i Dapagliflozin oder Placebo.⁵ Über 24 Monate zeigte sich eine kombinierte Reduktion der Hospitalisierungen und der Sterblichkeit von 26%. In der EMPEROR-Studie von Packer et al. 2020 mit 3739 Patient:innen mit HFrEF und dem Präparat Empagliflozin zeigten sich ebenfalls reduzierte Hospitalisierungen als auch eine reduzierte Mortalität (HR: 0,75;95% CI: 0,65–0,86; p<0,0001).⁶

Ätiologie bei HFpEF essenziell

Im zweiten Teil des Vortrags gingZaruba auf die HFmrEF und HFpEF ein. Die HFmrEF soll nach den aktualisierten ESC-Leitlinien ähnlich behandelt werden wie die HFrEF; wobei über Diuretika und SGLT2i hinaus auf die weiteren Säulen nur bei IIb-Indikation zurückgegriffen werden soll.⁷ Bei der HFpEF ist für die richtige Therapie die Abklärung der Ätiologie essenziell. Hinter der Diagnose verbergen sich oft Amyloidosen. Circa 13% der Patient:innen mit HFpEF sind von einer kardialen Amyloidose betroffen.⁸ Ein Warnzeichen hierfür ist die Diagnose einer HI kombiniert mit einem Karpaltunnelsyndrom. Als Therapie empfiehlt sich je nach Art der Amyloidose Tafamidis bzw. Acoramidis, Präparate basierend auf „smallinterferingRNA“ (siRNA) oder Biologika. Im Zukunft erwartet Zaruba auch den Einzug von Finerenon sowie von GLP-1-Rezeptor-Antagonisten (GLP-1-RA), worauf Puelacher in seinem Vortrag ausführlicher einging.

2024 brachte viele Studien

Puelacher blickt positiv auf das letzte Jahr zurück. Es gab viele spannende Studien zur HI. Vier große randomisierte kontrollierte Studien hat er zur Präsentation vor dem Innsbrucker Publikum ausgewählt. Im Bereich der HI mit erhaltener Pumpfunktion waren dies die Studien FINEARTS und SUMMIT, im Bereich der Kardiomyopathien die Studien SEQUOIA und HELIOS-B.

Die HFpEF ist immer noch eine schwierig zu behandelnde Krankheit. „Zu einem gewissen Grad sieht man hier auch den metabolischen Phänotyp, der das Resultat eines metabolischen Syndroms ist, das man auch als kardio-renal-metabolischeAchse postuliert“, erklärt Puelacher. Für diese Patient:innen gibt es mit den MRA bei chronischer Niereninsuffizienz und den GLP-1-RA bei metabolischem Syndrom und Adipositas neue Therapieansätze. Aber ist hier auch noch mehr für andere Patient:innen mit HFpEF – ohne metabolisches Syndrom – zu holen?

Dazu ging Puelacher auf die FINEARTS-Studie mit dem Wirkstoff Finerenon ein. Eingeschlossen wurden 6001 Patient:innen mit erhaltener Pumpfunktion (LVEF über 40).⁹In der Studie wurde Finerenon mit Placebo verglichen und es wurde ein kombinierter primärer Endpunkt aus Verschlechterung der HI (WHF), dringender HI-bedingter Spitalsbesuche und kardiovaskulärem Tod definiert.„Man sieht einen eindeutigen Effekt auf den kombinierten Endpunkt, der wird vor allem getrieben durch eine Reduktion der WHF-Events. Die Patient:innen mussten deutlich seltener wegen der HI ins Spital und akut behandelt werden“, erklärt Puelacher. Die Gesamtmortalitätsrate ging ebenso zurück mit 16,4% versus 17,4% bei Placebo. Dieser Unterschied ist zwar nicht statistisch signifikant, es ist aber ein positiver Trend.

Als Nächstes ging Puelacher auf die SUMMIT-Studie ein. Hier wurde einmal wöchentlich Tirzepatid, ein dualer Agonist an GIP- und GLP-1-Rezeptoren, mit Placebo bei klassischen HFpEF-Patient:innen mit einer Pumpfunktion über 50% verglichen.¹⁰ „Zu beachten ist, dass nur Patient:innen eingeschlossen wurden, die einen BMI von über 30 hatten“, weist Puelacher hin. Bei dieser Studie wurden 731 Patient:innen randomisiert und es gab wieder einen kombinierten primären Endpunkt aus WHF und kardiovaskulärem Tod. „Für den primären Endpunkt sind die Resultate beeindruckend“, meint Puelacher, „Die Tirzepatid-Gruppe wies deutlich weniger WHF-Events auf als die Placebo-Gruppe. Allerdings ist hier der kardiovaskuläre Tod nicht besser, sondern numerisch schlechter als in der Kontrollgruppe mit 2,2% statt 1,4% bei Placebo.“ Puelacher resümiert zur HFpEF: „Es ist weiterhin schwierig, die Mortalität zu senken, aber für WHF-Events sieht man einen positiven Effekt für Finerenon und Tirzepatid. Zudem verbesserte sich mit dem KCCQ-Wert die Lebensqualität der Patient:innen in der SUMMIT-Studie.“

Neue Ansätze für Kardiomyopathien

Beim Thema Kardiomyopathien bewegt sich in den letzen Jahren viel. Besonders bei der hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM). „Diese Patient:innen stellen sich oft bereits im mittleren Alter mit einer starken Symptomatikvor. Mit belastungsabhängigem Schwindel, gelegentlich Dyspnoe und oftmalig einer starken Ermüdbarkeit“, erklärt Puelacher. Die klassische Therapie waren Betablocker oder Dihydropyridin-Ca²⁺-Kanalblocker. Eine neue Strategie mit weniger Nebenwirkungen auf das restliche Herz ist der direkte Eingriff in die Interaktion von Myosin und Aktin. Die Landmarkstudie EXPLORER-HCM wurde mit dem Wirkstoff Mavacamten durchgeführt.¹¹

Im Jahr 2024 publiziert wurde die SEQUOIA-HCM-Studie mit dem Wirkstoff Aficamten aus der gleichen Gruppe der Myosininhibitoren.¹² Eingesetzt wurde Aficamten bei 282 Patient:innen mit HOCM mit einer Septumdicke von≥15mm und einer Pumpfunktion mit einer LVEF >60%. Die Funktion des Medikaments ist schließlich, die Pumpfunktion zu reduzieren. Zudem war eine Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (LVOT) mit einem Gradienten von über 30mmHg in Ruhe bzw. über 50mmHg bei Belastung Voraussetzung. Der primäre Endpunkt war die Steigerung der maximalen Sauerstoffaufnahme gemessen mit der Spiroergometrie.

In einer Substudie mit 50 Patient:innen wurde das kardiale Remodeling mit MRT nach 24 Wochen erhoben. „Man sieht einen klaren Benefit unter Aficamten innerhalb von 24 Wochen“, so Puelacher. Zudem war in der MRT-Substudie eine Rückbildung des Herzmuskels mit der Therapie sichtbar. „Man mag zwar einwenden, dass es nur ein Leistungsfähigkeitsendpunkt ist. Allerdings sind die Patient:innen mit einer HOCM relativ jung und haben weniger kardiovaskuläre Events“, bewertet Puelacher die Studie.

Wichtig in der Praxis ist zu beachten, dass die Medikamente sehr potent sind. Insbesondere bei Mavacamten ist ein hohes Interaktionspotenzial gegeben, worauf bei Komedikation zu achten ist.

Abschließend ging Puelacher auf Amyloidosen ein. Bei der Amyloid-Transthyretin(ATTR)-Kardiomyopathie kann sich das ATTR-Amyloid im Herzen, den peripheren Nerven oder im Gastrointestinaltrakt einlagern. Seit Kurzem gibt es hierfür die ersten Medikamente, die das Grundprotein, das Transthyretin-Tetramer, stabilisieren. Als Nächstes erwartet Puelacher weitere siRNA-Medikamente, die die Bildung des TTR-Proteins stoppen. Diese werden subkutan verabreicht und unterbinden die Produktion von TTR in der Leber. Somit wird der Nachschub für das fehlgefaltene Protein reduziert.

In der HELIOS-B-Studie wurde über drei Monate das siRNA-Präparat Vutrisiran gegeben, das für Polyneuropathien bereits zugelassen ist.¹³ Patient:innen mit einem Alter über 85, mit ausgeprägter HI, ATTR-Kardiomyo- oder Polyneuropathie wurden ausgeschlossen. Eingeschlossen wurden nur Patient:innen, die in 6 Minuten über 150 Meter gehen konnten. 650 Patient:innen wurden letztendlich randomisiert auf Vutrisiran oder Placebo. Es gab wieder einen kombinierten Endpunkt mit WHF und Tod. Über drei Jahre zeigt sich ein klarer Benefit für die Patient:innen mit einer HR von 0,72 (95% CI: 0,53–0,93; p=0,01) führte Puelacher aus. Die Separation der Ereigniskurven begann nach 24 Monaten. „Die Ursache dafür dürfte sein, dass das Protein im Herzmuskel bereits eingelagert ist und nur der Nachschub blockiert wird“, erklärt Puelacher. Puelacher zieht ein positives Fazit sowohl für den kombinierten Endpunkt als auch die Mortalitätsrate. Wichtig ist zu beachten, dass keine symptomatische Verbesserung zu erwarten ist, sich aber die Krankheitsprogression verlangsamt. Damit wäre nach erfolgreicher Zulassung für kardiale Amyloidosen Vutrisiran die zweite Therapieoption, neben den Transthyretin-Stabilisatoren Tafamidis und Acoramidis. „Inwiefern beide Therapiestrategien kombinierbar sind, wird sich zeigen“, so Puelacher.

Fazit

Abschließend sieht Puelacher damit folgende Medikamentenoptionen in der nahen Zukunft: „Finerenon und Tirzepatid ergänzen die Behandlungsmöglichkeiten bei der HFpEF, da sie zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen können.“ Patient:innen mit einer Nebenindikation wie einer Niereninsuffizienz oder einem Diabetes können vom Einsatz dieser Therapien profitieren. Bei Kardiomyopathien gibt es ebenso einen Nachschub an Medikamenten. Am wichtigsten ist, die Diagnose Kardiomyopathie mitzubedenken und im Zweifel auf die Kardiomyopathiesprechstunde zu verweisen, damit evaluiert werden kann, ob Patient:innen von einem der neuen Medikamente profitieren können.

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Literatur: