Quelles sont les nouveautés en matière de lymphomes?

Après l’échec d’un traitement par cellules CAR-T dans les lymphomes à cellules B agressifs, les anticorps bispécifiques peuvent constituer une option thérapeutique efficace. En raison du manque de données tirées d’études, cette stratégie a été testée sur la base de données en situation réelle. Àla fin du traitement d’induction, la maladie résiduelle minimale (MRM) est un puissant marqueur pronostique dans le lymphome folliculaire. Une évaluation récente de l’étude italienne FIL-FOLL-12 souligne l’importance de la surveillance de la MRM.

LGCB: influence de la maladie extraganglionnaire sur le traitement par cellules CAR-T

Environ 40% des personnes atteintes de lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant obtiennent des rémissions durables grâce à un traitement par cellules CAR-T. L’influence de la maladie extraganglionnaire sur le succès du traitement par cellules CAR-T a été examinée dans le cadre d’une étude menée dans huit centres européens.¹

Sur 541 patient·es atteint·es de LGCB ayant reçu un traitement par cellules CAR-T dans des centres européens en Espagne, en Allemagne, aux Pays-Bas et en Grande-Bretagne, 282 ont connu une récidive de la maladie et on détenait des données exploitables pour 274 de ces personnes. À l’inclusion dans l’étude, 34% de ces patient·es présentaient une maladie purement ganglionnaire et 13%, une maladie purement extraganglionnaire, tandis que 53% présentaient une atteinte ganglionnaire et extraganglionnaire. Les personnes atteintes d’une maladie ganglionnaire et extraganglionnaire étaient globalement dans un moins bon état général et présentaient plus souvent une maladie volumineuse («bulky»), de même qu’un taux de LDH et de CRP plus élevé.

Une réponse (ORR) ainsi que des rémissions complètes (CR) ont été observées le plus souvent dans la maladie uniquement ganglionnaire (ORR: 82%, CR: 62%), suivies par la maladie uniquement extraganglionnaire (77%, 58%) et moins souvent dans la maladie ganglionnaire et extraganglionnaire (65%, 45%). La survie sans progression (PFS) ainsi que la survie globale (OS) étaient comparables en cas de maladie ganglionnaire ou extraganglionnaire et réduites en cas d’atteinte ganglionnaire et extraganglionnaire. En ce qui concerne la maladie extraganglionnaire, une détérioration de la réponse a été observée avec l’augmentation du nombre de sites extraganglionnaires, ce qui s’est répercuté sur la PFS et l’OS. Les sites les plus fréquents des lésions extraganglionnaires étaient les tissus mous (36,3%), les os (36,3%) et les poumons (23,9%). Une maladie extraganglionnaires dans les glandes surrénales ou le foie avant le traitement par cellules CAR-T était associée à une diminution du succès thérapeutique. En cas de progression de la maladie après un traitement par cellules CAR-T, on a identifié davantage de lésions extraganglionnaires qu’avant le traitement. Une augmentation a été constatée en particulier dans les glandes surrénales et le SNC.

Conclusion: Les patient·es présentant des lésions ganglionnaires et extraganglionnaires au moment du traitement par cellules CAR-T ont un moins bon pronostic que les patient·es présentant une maladie ganglionnaire ou extraganglionnaire. Le modèle de distribution extraganglionnaire peut avoir une influence sur le succès du traitement par cellules CAR-T.

Lymphomes à cellules B agressifs: anticorps bispécifiques après le traitement par cellules CAR-T

L’axicabtagène ciloleucel (axi-cel), le lisocabtagène maraleucel (liso-cel) et le tisagenlecleucel (tisa-cel), des produits de cellules CAR-T dirigés contre CD19, ont considérablement amélioré le pronostic des patient·es atteint·es de lymphomes à cellules B agressifs récidivants ou réfractaires. Néanmoins, le traitement par cellules CAR-T échoue chez 40 à 60% des personnes atteintes. Les anticorps bispécifiques sont également des traitements efficaces contre les lymphomes à cellules B agressifs récidivants et réfractaires et pourraient être utilisés après l’échec d’un traitement par cellules CAR-T. Les données tirées d’études cliniques sur cette stratégie ne sont toutefois pas suffisantes pour tirer des conclusions probantes sur la base du petit nombre de cas. C’est pourquoi les données de 14 centres américains ont été utilisées dans une analyse rétrospective afin d’examiner le succès du traitement par anticorps bispécifiques après un échec du traitement par cellules CAR-T, l’influence des anticorps bispécifiques en concomitance avec d’autres stratégies thérapeutiques et la toxicité des anticorps bispécifiques après un traitement par cellules CAR-T.²

On a identifié 830 patient·es atteint·es d’un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif ayant reçu un traitement par cellules CAR-T ciblant CD19 contre la maladie récidivante. Parmi ces patient·es, 429 ont subi un échec du traitement par cellules CAR-T, à la suite de quoi 64 ont reçu un anticorps bispécifique. Le délai médian entre le traitement par cellules CAR-T et le traitement ultérieur par un anticorps bispécifique était de 218 jours. L’épcoritamab a été utilisé chez 47% des personnes concernées, le glofitamab chez 33% et le mosunétuzumab chez 11%. Ces personnes avaient un âge moyen de 62 ans et avaient déjà reçu en moyenne 5 lignes de traitement.

En ce qui concerne l’innocuité des anticorps bispécifiques après un traitement par cellules CAR-T, un syndrome de libération des cytokines (SLC) a été rapporté chez 23,4% des patient·es, dans tous les cas de grade1–2 et d’une durée médiane de 1 jour (intervalle: 0–8 jours). Il s’est produit un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS) chez 6,3% des patient·es, ici aussi de grade1–2 et une durée médiane de 1 jour (intervalle: 0–4 jours).

Parmi les patient·es, 54% ont répondu aux anticorps bispécifiques et 33% ont obtenu une CR. Après un suivi médian de 130 jours, deux tiers des patient·es étaient encore en CR. Chez 12 patients, les anticorps bispécifiques ont été combinés au lénalidomide, au zanubrutinib, au brentuximab védotine, au polatuzumab védotine, à l’azacitidine ou à une radiothérapie. Ces traitements supplémentaires n’ont toutefois pas eu d’influence sur la PFS ou l’OS. Un taux de LDH élevé, un lymphome dit «double hit» (DHL), une maladie primaire réfractaire, l’utilisation des anticorps bispécifiques dans des lignes de traitement ultérieures après le traitement par cellules CAR-T ainsi qu’une progression dans les 90 jours après le traitement par cellules CAR-T étaient associés à un moins bon succès thérapeutique des anticorps bispécifiques.

Conclusion: Environ la moitié des patient·es traité·es par des anticorps bispécifiques après l’échec d’un traitement par cellules CAR-T ont répondu au traitement et un tiers a obtenu une CR. Les anticorps bispécifiques utilisés directement après le traitement par cellules CAR-T ont donné de meilleurs résultats que ceux utilisés dans les lignes ultérieures. Les prédicteurs négatifs du succès du traitement par anticorps bispécifiques étaient la maladie primaire réfractaire, le DHL, l’échec du traitement par cellules CAR-T dans les 90 jours et un taux de LDH élevé.

Lymphome folliculaire

Le tafasitamab prolonge la PFS

L’étude de phaseIII randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo inMIND a évalué l’ajout du tafasitamab au lénalidomide plus rituximab chez des patient·es atteint·es de lymphome folliculaire (LF) de grade1–3A ayant déjà reçu ≥1 ligne de traitement.³ Les médicaments de l’étude ont été administrée pendant une durée d’un an. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la PFS.

Au total, 548 patient·es ont été inclus·es. L’âge médian était de 64 ans, le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1. Plus de la moitié des personnes atteintes avaient reçu leur dernier traitement du lymphome dans les 2 ans précédant l’inclusion dans l’étude. Chez un tiers, la maladie avait progressé dans les 2 ans ayant suivile diagnostic initial (POD24). La maladie était récidivante chez 56,9% et réfractaire, chez 38,1%.

Au final, le risque de progression a été significativement réduit de 57% avec le traitement supplémentaire par tafasitamab (HR: 0,43; IC à 95%: 0,32–0,58; p<0,0001). La survie sans progression médiane des patient·es était de 22,4 mois vs 13,9 mois. L’avantage en termes de PFS a été observé pour tous les sous-groupes pré-spécifiés. Dans le groupe sous tafasitamab, 83,5% des patient·es ont répondu au traitement, vs 72,4% dans le groupe témoin, et 52,0% vs 40,7% ont présenté une CR. Le délai médian avant le traitement suivant était de 28,8 mois dans le groupe témoin et n’avait pas encore été atteint dans le bras expérimental (HR: 0,45; IC à 95%: 0,31–0,64; p<0,0001).

Des modifications de la dose (74% vs 70%) ou des arrêts du traitement (11% vs 7%) en raison d’effets indésirables liés au traitement ont été observés avec une fréquence similaire sous tafasitamab et sous placebo. Dans les deux bras de l’étude, le lénalidomide a été arrêté (14% vs 11%) ou sa posologie a été modifiée (intensité relative de la dose 86% vs 87%) dans des proportions comparables.

Conclusion: L’étude inMIND a combiné deux anticorps anti-CD19 et anti-CD20 dans le traitement du LF. Le tafasitamab plus lénalidomide et rituximab représente une nouvelle norme potentielle dans le traitement du LF récidivant et réfractaire.

La surveillance de la MRM renforce le traitement d’entretien par rituximab

L’étude de phaseIII FIL-FOLL12 a évalué le traitement d’entretien guidé par la réponse chez des patient·es atteint·es de LF avec une charge tumorale élevée.⁴ Lorsqu’une CR ou une rémission partielle (PR) a été atteinte, les patient·es du groupe de traitement standard ont reçu un traitement d’entretien par rituximab. Dans le groupe expérimental, les patient·es présentant une rémission métabolique complète avec MRM (maladie résiduelle minimale) négative ont été suivi·es et traité·es par rituximab en cas de maladie avec MRM positive.

Au final, avec un suivi de 36 mois, 59% des patient·es ont continué d’avoir une MRM négative, 27% des patient·es ayant une MRM négative ont évolué vers une MRM positive et 13% des patient·es ayant une MRM positive sont parvenu·es à une MRM négative. Parmi les patient·es, 1% ont continué d’avoir une MRM positive sans récidive de la maladie. Dans le groupe de traitement expérimental, le risque de progression de la MRM était deux fois plus élevé que dans le groupe de traitement standard, c’est-à-dire que la négativité de la MRM s’est maintenue plus longtemps avec le traitement d’entretien par rituximab que sous observation (90% vs 78%; p=0,001). Cela s’est également répercuté sur la PFS. Le taux de PFS à 5 ans pour les patient·es ayant une MRM négative était de 77% avec le traitement d’entretien par rituximab, vs 64% sous observation (p=0,002). Le passage d’une MRM positive à une MRM négative était comparable dans les deux groupes de l’étude (14% vs 12%; p=0,671). Avec une durée de suivi de 68 mois, le traitement par rituximab a également montré un avantage en termes de PFS pour les patient·es ayant une MRM positive à la fin du traitement d’induction. La persistance d’une MRM positive pendant le traitement d’entretien par rituximab était un facteur prédictif d’une PFS raccourcie.

Conclusion: Le traitement d’entretien par rituximab a amélioré le pronostic des patient·es, indépendamment du statut de la MRM à la fin du traitement d’induction. La positivité de la MRM sous traitement d’entretien identifie les patient·es présentant un risque plus élevé de récidive de la maladie.

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