Prädiktoren für Gewichtsverlust unter GLP-1R-Agonisten

Das Aufkommen von GLP-1- und GIP-Rezeptor-Agonisten hat die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und Adipositas revolutioniert. Therapieansprechen und Nebenwirkungsprofile variieren jedoch individuell. Die hier vorgestellte Studie identifizierte genetische und nichtgenetische Faktoren, die dieser Variabilität zugrunde liegen, und untersuchte deren Nutzen in der Prädiktion des Behandlungsverlaufs.

Das Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und das gastrische inhibitorische Polypeptid (GIP) sind zwei zentrale Magen-Darm-Hormone (Inkretine), die nach der Nahrungsaufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt ausgeschüttet werden. Wirkstoffe wie der GLP-1-Rezeptor(GLP-1R)-Agonist Semaglutid und der duale GLP-1R- und GIP-Rezeptor(GIPR)-Agonist Tirzepatid werden erfolgreich bei T2D und mittlerweile auch bei Patient:innen mit Adipositas oder mit Übergewicht und einem kardiovaskulären Risikofaktor eingesetzt.¹ Trotz des breiten Nutzens der GLP-1R-Medikationen sprechen nicht alle Patient:innen gleich gut auf die Behandlung an.² So konnte eine rezente Studie zeigen, dass unter Semaglutid eine mediane Gewichtsreduktion bei Patient:innen mit Adipositas um 10,2% erreicht wurde.³ Die Therapie-assoziierten Nebenwirkungen sind unter einer GLP-1R-Medikation individuell unterschiedlich ausgeprägt.^2,3 Eine mögliche Erklärung für diese Unterschiede könnte die zugrunde liegende genetische Variabilität der Patient:innen sein, die nachweislich den Nutzen von Wirkstoffen beeinflussen kann.^4–6 Daher liegt der Fokus in der aktuellen Forschung auf der Identifizierung genetischer und nichtgenetischer Faktoren, die eine Prädiktion für das Ansprechen auf GLP-1R-Agonisten erlauben.

Genomweite Assoziierungsstudien für das Nebenwirkungsprofil von GLP-1R-Agonisten

Die hier vorgestellte Studie untersuchte, ob und welche genetischen Veränderungen einen Einfluss auf das Ansprechen auf GLP-1R-Agonisten haben. Hierfür wurden die genetischen Profile von Patient:innen (n=27885), die mit einem GLP-1R-Agonisten behandelt wurden erstellt. Die genetischen Daten wurden zudem durch Fragebögen zum Body-Mass-Index (BMI), zum Behandlungsfortschritt und zu auftretenden Nebenwirkungen ergänzt. Anschließend wurden GWAS durchgeführt, um Varianten zu identifizieren, die mit Gewichtsreduktion oder Nebenwirkungen assoziiert waren. Der mediane BMI vor Behandlungsaufnahme lag bei 35,1kg/m². Nach einer medianen Einnahmedauer der GLP-1R-Agonisten von 8,3 Monaten reduzierte sich der BMI im Median um 4,1kg/m² (dies entspricht einem Körpergewicht von 11,3kg), was einer Reduktion um 11,7% des Gewichts vor der Behandlung bedeutet.⁷ Unter Tirzepatid fiel der BMI stärker ab als unter Semaglutid.^7,8

Nichtgenetische Prädiktoren des Gewichtsverlusts

Aus vorherigen Studien war bekannt, dass nichtgenetische Faktoren wie Geschlecht und Abstammung einen Einfluss auf den Nutzen von GLP-1R-Agonisten haben.^9,10 In der vorliegenden Studie wurde nun ein Modell erstellt, das den kombinierten Einfluss von Alter, Geschlecht, BMI vor der Behandlung, Medikamententyp, Dosis und Behandlungsdauer auf den Gesamt-BMI-Verlust bewertete. Ein höherer Ausgangs-BMI und ein höheres Alter hatten nur minimale Auswirkungen auf den Therapienutzen. 10 weitere Lebensjahre hatten nur zu einer um 0,5% niedrigeren BMI-Veränderung geführt.^11,12 Durch das erstellte Modell konnten so 21,4% der Varianz des prozentualen BMI-Verlusts auf nichtgenetische Einflüsse zurückgeführt werden.

Diabetes & ethnische Herkunft

Der prädiktive Wert von ethnischer Herkunft und T2D-Status wurde ebenfalls untersucht.¹³ Der T2D-Status erwies sich als hochsignifikanter Prädiktor für die Wirksamkeit bei der Gewichtsabnahme. Dabei konnte mit einer durchschnittlich prognostizierten Reduktion des BMI von nur 2,86% bei Patient:innen mit T2D im Vergleich zu 11,7% zur Gesamtpopulation gerechnet werden.^7,14 Zudem wurde eine unterschiedliche Wirksamkeit je nach ethnischer Abstammung gezeigt: Bei Patient:innen mit europäischer Abstammung waren GLP-1R-Agonisten am wirksamsten.

GLP-1R-Mutation bei moderatem Gewichtsverlust

Zur Identifikation genetischer Einflüsse wurde eine GWAS (n=15237) im Hinblick auf den Zusammenhang von Genomveränderungen und dem prozentualen BMI-Abfall durchgeführt. Hierbei konnte eine genomweit signifikante Assoziation der BMI-Reduktion mit einer genetischen Veränderung auf dem Chromosom 6 identifiziert werden, die als T-Effektallel bezeichnet wurde. Die zugrunde liegende Veränderung war ein Single-Nukleotid-Polymorphismus (SNP:rs10305420), der in der Folge als Missense-Mutation im GLP-1R-Gen identifiziert wurde (Abb.1). Die vorliegende Punktmutation führt dabei zu einem Aminosäurewechsel von Prolin zu Leucin (p.Pro7Leu). Das Vorhandensein dieser GLP-1R-Mutation war mit einem zusätzlichen, moderaten BMI-Rückgang von 0,641% pro vorhandenem T-Effektallel verbunden, was einem zusätzlichen Gewichtsverlust von 0,76kg pro Allel entspricht. Dabei konnte jedes zusätzlich vorhandene T-Allel additiv zur Gewichtsreduktion beitragen. Eine Analyse der Verbreitung der beschriebenen GLP-1R-Mutation über die Bevölkerungsgruppen ergab, dass die Trägerfrequenz deutlich je nach Herkunftsgruppe variierte. Zudem konnten je nach Herkunft unterschiedliche Effektstärken für die GLP-1R-Mutation in Bezug auf die BMI-Reduktion ermittelt werden (Abb.1).

Abb. 1: GLP-1R-Mutation verändert BMI-Reduktion unter GLP-1R-Agonisten: (a) GWAS zur genetischen Grundlage der prozentuellen BMI-Veränderung; (b) Effektgröße der GLP-1R-Mutation

Mehr Nebenwirkungen bei Mutationen in GLP-R1 und GIPR

Um eine mögliche genetische Basis für die Variabilität der Nebenwirkungen unter GLP-1R-Agonisten zu identifizieren, wurde eine GWAS in Bezug auf die 11 häufigsten Nebenwirkungen durchgeführt. Varianten im GLP-1R-Gen waren mit Übelkeit und Erbrechen assoziiert und stimmten wahrscheinlich mit der p.Pro7Leu-Mutation überein. Somit besteht ein direkter Zusammenhang zwischen vermehrten Nebenwirkungen (Erbrechen und Übelkeit) und einer stärkeren BMI-Reduktion.

Eine weitere Analyse beschränkte sich auf Patient:innen, die Tirzepatid einnahmen. Hier konnte zusätzlich SNP:rs71338792 identifiziert werden, das stark mit der Nebenwirkung Erbrechen assoziiert ist (OR: 1,84) und mit einer bekannten Missense-Mutation im GIPR-Gen (SNP:rs1800437; p.Glu354Gln) übereinstimmt. Träger dieser Mutation besitzen somit unter einem GIPR-Agonisten ein erhöhtes Risiko für Erbrechen. Zudem konnte ermittelt werden, dass Patient:innen mit beiden Risikomutationen in GLP-1R und GIPR ein 14,8-fach erhöhtes Risiko für Erbrechen unter Tirzepatid haben. Trotz der vermehrten Nebenwirkungen (Erbrechen) beim Vorliegen der GIPR-Mutation wurde aber im Unterschied zur GLP-1R-Mutation kein Effekt auf die Gewichtsreduktion ermittelt.

Diese Modelle konnten zeigen, dass die Diagnosen T2D, nichtalkoholische Fettlebererkrankung und Bluthochdruck mit einer geringeren Gewichtsabnahme assoziiert sind.^15–17