Nouvelles voies après le traitement de référence: de l’inhibition de KRAS àl’immunomodulation

Il existe un grand besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patient·es atteint·es de cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) avancé ayant connu un échec sous le traitement de référence. Différentes approches ont été présentées lors de l’European Lung Cancer Congress (ELCC), à Copenhague, allant des combinaisons de traitements ciblés dans les tumeurs mutées KRAS G12C aux nouvelles stratégies immuno-oncologiques.

Le gène KRAS est le plus fréquemment muté dans le NSCLC dans les pays occidentaux, KRAS G12C étant la mutation ponctuelle la plus répandue.¹Les mutationsKRAS G12C surviennent surtout chez les patient·es âgé·es, qui présentent souvent plusieurs comorbidités.²Cependant, ce groupe de patient·es est généralement sous-représenté dans les études cliniques.

L’introduction des inhibiteurs covalents de KRAS G12C a permis de proposer pour la première fois aux patient·es concerné·es un traitement ciblé, même si leur efficacité est moindre par rapport à d’autres traitements ciblés, comme les inhibiteurs de tyrosine kinase de troisième génération de l’EGFR.³ Les mutations KRAS G12C sont toutefois souvent associées à une positivité de PD-L1 et à un microenvironnement tumoral immunosuppresseur.⁴ C’est pourquoi les traitements combinés pourraient représenter une évolution prometteuse de la stratégie thérapeutique.

Vers les traitements combinés

Dans l’étude de phase I KANDLELIT-001, les patient·es atteint·es de NSCLC métastatique ont reçu le calderasib (MK-1084), un inhibiteur puissant et sélectif de KRAS G12C, non seulement en monothérapie, mais aussi en combinaison avec le pembrolizumab et en trithérapie (calderasib, pembrolizumab et chimiothérapie).⁵

Les résultats actualisés de l’étude, présentés lors de l’ELCC, se sont révélés prometteurs. Chez 54 personnes atteintes de NSCLC non traité et présentant un score de proportion tumorale (TPS) PD-L1 ≥50%, le calderasib en combinaison avec le pembrolizumab a permis d’obtenir un taux de réponse globale (ORR) de 87% (ORR: 55% chez 44 patient·es présentant un TPS PD-L1 de 1 à 49%). La survie sans progression (PFS) médiane était de 28,9 mois pour l’ensemble des 98 patient·es (TPS >1%).

Des avantages moins significatifs ont été observés sous le calderasib en combinaison avec le pembrolizumab et la chimiothérapie chez 46 personnes naïves de traitement atteintes de NSCLC et indépendamment du TPS (ORR: 65%; PFS médiane: 15,1 mois) ainsi que sous monothérapie (n=59; ORR: 27%; PFS médiane: 8,3 mois).

L’ajout de la chimiothérapie dans le cadre de la trithérapie a en outre entraîné une toxicité accrue, sans qu’un bénéfice clinique supplémentaire clair ne soit constaté. Cela soulève la question de la nécessité réelle de la chimiothérapie dans ce traitement combiné. Ce point fait l’objet d’une évaluation plus approfondie dans le cadre de l’étude de phase III KANDLELIT-007 (NCT07190248). Il s’agit ici d’évaluer la combinaison calderasib plus pembrolizumab par voie sous-cutanée par rapport au pembrolizumab par voie sous-cutanée et chimiothérapie en tant que traitement de première intention dans le NSCLC métastatique muté KRAS G12C.

Dans l’étude de phase III KANDLELIT-004 (NCT06345729), la combinaison calderasib plus pembrolizumab est en outre utilisée chez des personnes atteintes de NSCLC muté KRAS G12C et présentant un TPS ≥50%.

Étude ciblée de groupes de patient·es vulnérables

L’étude de phase II ETOP-ADEPPT s’est concentrée sur les groupes de patient·es les plus vulnérables, à savoir les personnes âgées et les personnes présentant un statut de performance réduit (ECOG-PS:2).⁶ Dans cette étude multicentrique à un bras, l’inhibiteur de KRAS G12C adagrasib (600mg par voie orale, deux fois par jour) a été utilisé chez des patient·es prétraité·es atteint·es de NSCLC de stade IV. Le critère d’évaluation primaire était défini par l’ORR à la semaine 12 (hypothèse primaire: ORR ≤15% par rapport à ≥35%).

Dans la cohorte des personnes âgées de ≥70 ans (n=32), ce critère a été atteint avec une ORR confirmée de 31% après douze semaines. La PFS médiane était de 7,6 mois et la survie globale (OS) médiane de 9,5 mois.

La situation était nettement différente chez les patient·es présentant un ECOG-PS de 2 (n=34). Dans ce groupe, le critère d’évaluation primaire n’a pas été atteint (ORR confirmée: 18%) et la PFS ainsi que l’OS médianes ont été décevantes, avec respectivement 2,7 et 4,3 mois. Parallèlement, la toxicité était plus significative dans ce groupe que chez les personnes âgées de ≥70 ans, avec une proportion élevée d’effets indésirables liés au traitement de grade élevé.

Ces données soulignent que l’âge chronologique seul n’est pas un facteur limitant pour l’utilisation de traitements ciblés. C’est plutôt le statut fonctionnel qui semble être déterminant. Les différents résultats observés dans l’étude montrent en outre clairement qu’il serait préférable d’étudier séparément ces deux groupes de patient·es, souvent regroupés dans la recherche clinique. Le faible nombre de participant·es à l’étude souligne toutefois la difficulté de recruter suffisamment de patient·es approprié·es.

Options thérapeutiques après la progression sous chimio-immunothérapie

Les patient·es atteint·es de NSCLC avancé sans mutation pilote qui ont présenté une progression sous un traitement préalable basé sur PD-(L)1 représentent toujours un groupe particulièrement difficile à traiter. Un grand besoin de nouvelles options thérapeutiques existe également pour ces personnes.

Dans ce contexte, l’étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée et en deux phases PRESERVE-003 a inclus 217 patient·es atteint·es de NSCLC métastatique ayant reçu à la fois une chimiothérapie et une immunothérapie, pour la plupart dans le cadre d’une chimio-immunothérapie combinée.⁷

Dans la première phase de l’étude, qui est déjà terminée, 87 patient·es atteint·es de NSCLC épidermoïde ont été traité·es soit par le nouvel anticorps anti-CTLA-4 sensible au pH gotistobart (6mg/kg avec deux doses de charge de 10mg/kg, Q3W), soit par le docétaxel. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue de toxicités inacceptables. Le critère d’évaluation primaire était l’OS.

Les données présentées lors du congrès mettent en évidence une activité clinique du gotistobart. L’ORR était d’environ 20% sous gotistobart par rapport à 4,8% sous docétaxel. Il convient également de noter la durée médiane de la réponse, qui a été nettement plus longue sous gotistobart (11 mois) par rapport à sous docétaxel (3,8 mois). Cet effet thérapeutique durable s’est aussi reflété dans le fait que des patient·es étaient toujours sous traitement au moment de l’évaluation.

En ce qui concerne la PFS, les données n’ont pas révélé de différence significative entre les deux bras de traitement (médiane: 2,4 par rapport à 2,6 mois). Un avantage cliniquement significatif a en revanche été observé en termes d’OS. L’OS médiane n’était pas encore atteinte dans le bras sous gotistobart au moment de l’évaluation, alors qu’elle était d’environ dix mois dans le bras sous docétaxel, ce qui correspond à un hazard ratio de 0,46 (Fig.1). L’écart observé entre la PFS et l’OS indique que le traitement entraîne un bénéfice clinique à long terme pour une partie des patient·es.

Dans le contexte de ces résultats, l’étude de phase III LATIFY, présentée lors de la même session, est également intéressante, car elle a évalué la poursuite d’un traitement basé sur PD-(L)1 (durvalumab) en combinaison avec l’inhibiteur de l’ATR céralasertib par rapport au docétaxel.⁸

Malgré une justification préclinique convaincante, aucun avantage n’a pu être démontré en termes de PFS ni d’OS. Ces résultats soulignent que la poursuite des stratégies immuno-oncologiques existantes après la progression ne conduit pas nécessairement à une amélioration des résultats cliniques. Dans ce contexte, l’approche d’une immunomodulation alternative poursuivie dans l’étude PRESERVE-003 semble particulièrement intéressante.

Différenciation croissante des stratégies thérapeutiques

Les différents résultats des études présentées illustrent le fait que les stratégies thérapeutiques se différencient de plus en plus dans le NSCLC. Les traitements combinés pourraient s’imposer comme nouvelle référence, en particulier pour les sous-groupes définis sur le plan moléculaire, par exemple le NSCLC muté KRAS G12C, tandis que l’accent est mis sur l’optimisation des stratégies existantes pour les autres sous-types. Les résultats des études randomisées en cours montreront dans quelle mesure ces approches peuvent s’établir dans la pratique clinique.

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