Premiers succès de la thérapie génique dans l’hémophilie

Le 70e congrès annuel de la Société de recherche sur la thrombose et l’hémostase (GTH), qui s’est tenu à la mi-février 2026, a réuni plus de 1000 expert·es en hémostase à Bonn. Le vaste programme comprenait de nombreuses nouvelles données d’études ainsi que des sessions de posters et de formation continue sur de nombreux sujets tels que l’hémophilie, le traitement anticoagulant, les thromboses et les embolies pulmonaires.

La thérapie génique marque un changement de paradigme dans la prise en charge de l’hémophilie. Elle permet en effet une expression continue du facteur sans perfusion prophylactique», a constaté le Prof.Dr méd. Wolfgang Miesbach, de Francfort-sur-le-Main.¹ Depuis quelques années déjà, deux thérapies géniques basées sur le virus adéno-associé (AAV) sont autorisées dans l’hémophilie A et B. 400 personnes ont été traitées par cette nouvelle option thérapeutique dans le cadre d’études cliniques, et plus de 100 après son autorisation. On dispose désormais de données à long terme sur 13 ans issues d’une étude de phase I précoce qui prouvent l’efficacité durable de cette approche, avec une réduction des taux de saignement annualisés dans l’hémophilie B:² sept des dix hommes atteints d’hémophilie B n’ont plus eu besoin de prophylaxie par le facteur IX (FIX) à long terme après une perfusion unique d’un vecteur AAV. Aucun inhibiteur anti-FIX, aucune thrombose, aucune augmentation persistante des valeurs hépatiques ni aucun décès n’a été observé.

Expression du facteur à long terme

De même, on dispose désormais de résultats positifs issus de deux études de phase III portant sur la thérapie génique dans l’hémophilie B modérée à sévère (FIX ≤2%). Les données à 5 ans sur l’etranacogene dezaparvovec indiquent une activité durable du FIX d’environ 37%; seul un des 54 participants a dû repasser à la prophylaxie de routine.³ Dans l’hémophilie A, les résultats ne sont pas aussi prometteurs: les données à 5 ans de l’étude de phase III sur le valoctocogène roxaparvovec montrent certes une forte augmentation de l’expression du facteur VIII (FVIII) au cours des six premiers mois, suivie d’une baisse nette dans un premier temps, puis plus lente par la suite.⁴ 81% des participants n’avaient toutefois plus besoin de prophylaxie à la fin de la cinquième année d’étude. L’espoir qu’une prophylaxie par corticoïdes immunosuppresseurs, en parallèle de la thérapie génique, puisse stabiliser l’expression du facteur, ne s’est pas concrétisé jusqu’ici.

Parmi les effets secondaires de la thérapie génique, W. Miesbach a cité les réactions à la perfusion, dont le taux est plus faible dans l’hémophilie B (13%) par rapport à l’hémophilie A (37%). Il en va de même pour l’incidence des augmentations des valeurs hépatiques, avec respectivement 18% et >80%, qui répondent toutefois typiquement bien à la corticothérapie. Aucun inhibiteur ni aucune thrombose n’ont été rapportés jusqu’à présent.

W. Miesbach a qualifié de plus graves certains cas rapportés d’intégration de vecteurs AAV recombinants dans le génome humain. Jusqu’à présent, huit patients ont développé différentes tumeurs solides et hématologiques entre un et onze ans après la thérapie génique. Aucun cas de mutagenèse par insertion n’a toutefois été démontré. W. Miesbach a cependant attiré l’attention sur le cas récent d’une tumeur du système nerveux central chez un enfant atteint du syndrome de Hurler, une maladie rare du stockage lysosomal, quatre ans après une thérapie génique.⁵ L’intégration de l’AAV à proximité du proto-oncogène PLAG1 et la surexpression subséquente via le promoteur CMV/CB7 ont été mises en évidence. Sur la base de ce rapport de cas, W. Miesbach a demandé que toutes les personnes recevant une thérapie génique par un AAV soient étroitement surveillées dans des registres, quelle que soit l’indication.

Traitement anticoagulant complexe chez les personnes ayant subi une transplantation

Après une transplantation d’organe ou de cellules souches, les patient·es présentent un risque élevé de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et de saignement. Le Prof. Dr méd. Jan Beyer-Westendorf, de Dresde, a souligné que le traitement anticoagulant représente un défi particulier chez les personnes concernées en raison de la complexité des traitements concomitants et du potentiel important d’interactions médicamenteuses. Les antagonistes de la vitamine K se sont en outre souvent révélés peu efficaces dans cette situation. Les inhibiteurs directs du facteur Xa (DXI) pourraient donc être bénéfiques, mais les données sont encore limitées.

Dans le registre prospectif non interventionnel NOAC, de Dresde, 59 personnes ayant subi une transplantation (rein, foie, poumon, cœur, cellules souches) sont suivies depuis 44 mois en moyenne, a rapporté J. Beyer-Westendorf.⁶ Le DXI le plus fréquemment utilisé était l’edoxaban (n=38); 14 patient·es ont reçu de l’apixaban et 7 du rivaroxaban. 29% ont reçu des anticoagulants à dose standard et 71% à dose réduite. Les traitements concomitants les plus fréquents présentant un risque d’interactions médicamenteuses importantes étaient les inhibiteurs de la calcineurine (n=41), les corticoïdes (n=37) et la ciclosporine (n=17), 51 des 59 patient·es recevant plus d’une de ces substances. La détermination des taux plasmatiques au cours du suivi a révélé des niveaux de DXI trop élevés dans 37 cas et trop faibles dans 15 cas; la dose a été adaptée chez dix patient·es. Le traitement par DXI a été diminué progressivement au cours du suivi jusqu’à la fin prévue de la gestion de la MTEV.

Le critère d’évaluation cardiovasculaire combiné comprenait l’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire, l’embolie systémique et la MTEV. Il a concerné six patient·es, soit un taux de 3,9 pour 100 patient·es-années (PA). Le taux de saignements sévères selon l’ISTH était également de 3,9/100 PA et celui de la mortalité totale au cours du suivi de 7,4/100 PA. J. Beyer-Westendorf a estimé que les taux d’événements étaient globalement faibles, de sorte que le traitement par DXI semble envisageable dans cette population particulière. Il a toutefois souligné qu’un quart de tous les taux plasmatiques de DXI étaient trop élevés malgré les fréquentes réductions de la dose. Le dosage du DXI chez les personnes ayant subi une transplantation n’est donc pas simple, de sorte qu’une surveillance des taux plasmatiques semble pertinente.

Mécanismes moléculaires de la survenue de la CAT

Les patient·es souffrant de tumeurs présentent un risque fortement accru de MTEV, a rappelé le Prof. Dr méd. Cihan Ay, de Vienne. Une MTEV sur cinq est diagnostiquée dans le cadre d’un cancer. Ces thromboses associées au cancer (CAT) sont considérées comme une entité à part entière, selon lui. L’interaction entre les cellules tumorales et le système de coagulation est à l’origine de la survenue d’une CAT: en libérant des cytokines et des facteurs de croissance, les cellules cancéreuses activent le système de coagulation qui, à son tour, stimule la croissance tumorale, la métastase ainsi que la néoangiogenèse (Fig.1).

Fig.1: Interaction entre la tumeur et le système de coagulation dans la survenue d’une CAT

Le cancer du pancréas, les tumeurs urogénitales comme le cancer de la vessie et les tumeurs gynécologiques comme le cancer de l’ovaire présentent un risque thrombogène particulièrement élevé. «Les tumeurs du SNC sont toutefois également caractérisées par un risque très élevé de thrombose», a rapporté C. Ay. Contrairement à d’autres tumeurs solides, les MTEV chez les patient·es souffrant de tumeurs du SNC présentent étonnamment une faible numération plaquettaire, mais un taux élevé de P-sélectine soluble. Le groupe de travail de C. Ay a identifié la podoplanine, une glycoprotéine transmembranaire qui active les plaquettes via le récepteur 2 de lectine de type C, comme un facteur déclenchant important dans la survenue de ces MTEV.

Dans des analyses immunohistochimiques, C. Ay et ses collaborateur·rices ont mis en évidence une forte expression de la podoplanine et des agrégats plaquettaires intratumoraux chez des patient·es atteint·es de gliome.⁷ «Plus l’expression de la podoplanine est forte, plus le nombre de vaisseaux cérébraux obstrués est important», a rapporté C. Ay. Parallèlement, un taux élevé de podoplanine était associé à une faible numération plaquettaire et à un taux élevé de D-dimères, signe d’hypercoagulabilité.

Dans un modèle murin, l’injection de vésicules extracellulaires positives à la podoplanine provenant de cellules de glioblastome a entraîné une forte activation des plaquettes.⁸ Des expériences in vitro sur des lignées cellulaires de tumeurs cérébrales exprimant la podoplanine, dans lesquelles un inhibiteur de la podoplanine a permis de prévenir la formation d’agrégats plaquettaires intravasculaires, corroborent également le rôle thrombogène de la podoplanine. Ce résultat est étayé par des données provenant de souris knock-out pour la podoplanine, chez lesquelles l’agrégation plaquettaire est également réduite.⁹

Les patient·es souffrant de gliome de type sauvage IDH (isocitrate-déshydrogénase) présentent un risque particulièrement élevé de thrombose (jusqu’à 30%), alors qu’une MTEV survient très rarement chez les patient·es souffrant de gliome avec mutation IDH.¹⁰ La raison de cette différence n’est pas encore claire à ce jour. Dans ce contexte, les études les plus poussées ont porté sur la podoplanine et le facteur tissulaire (TF), dont les gènes sont hyperméthylés dans le gliome avec mutation IDH et dont l’expression est donc régulée à la baisse.¹¹ Une analyse multivariée a également révélé une corrélation entre l’expression du TF et le délai jusqu’à la survenue d’une MTEV. Les mécanismes moléculaires de la CAT et les mécanismes spécifiques selon le type de tumeur sont désormais mieux compris, a conclu C. Ay. Selon lui, ils pourraient ouvrir la voie à une médecine de précision axée sur les cibles moléculaires impliquées dans la pathogenèse de la CAT.

Combinaison à haut risque: ISRS plus antiagrégants plaquettaires

L’étude Vienna-CAT-BLED indique un risque accru de saignement chez les patient·es atteint·es d’un cancer sous antidépresseur.¹² L’étude de cohorte prospective porte sur 1161 patient·es atteint·es principalement de cancer du poumon (21%), du sein (15%) et du pancréas (10%). Il s’agissait d’une maladie métastatique dans 56% des cas et d’une tumeur nouvellement diagnostiquée dans 62%, a rapporté le Dr méd. Nikola Vladic de Vienne. 218 participant·es (18,8%) prenaient un antidépresseur à l’inclusion, y compris des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS; 7,8%) et des inhibiteurs de la recapture et antagonistes de la sérotonine (IRAS; 6,5%). 16,6% ont reçu un antiagrégant plaquettaire, dont 41 ont pris un antidépresseur concomitant.

Au cours du suivi, d’une durée médiane de 258 jours, 113 patient·es ont présenté des saignements cliniquement significatifs (CRB). Il s’agissait de CRB sévères dans 60 cas et de CRB dans le tractus gastro-intestinal (GIT) dans 50 cas. Le taux de saignement plus élevé chez les participant·es sous antidépresseur était frappant: ainsi, le taux de CRB était de 12,3% en cas de traitement concomitant par un antidépresseur par rapport à seulement 9,8% sans antidépresseur. La différence était particulièrement marquée pour les CRB dans le GIT, avec 13,2 par rapport à 4,3%, a souligné N. Vladic. L’analyse multivariée a révélé que l’utilisation d’ISRS était associée à un risque deux à quatre fois plus élevé de CRB, de saignements sévères et de CRB dans le GIT, contrairement aux autres antidépresseurs. En cas de prise concomitante d’ISRS et d’antiagrégants plaquettaires, le risque de saignement augmentait davantage, atteignant une valeur presque cinq fois plus élevée. En conclusion, N. Vladic a demandé que d’autres études soient menées afin de clarifier plus précisément le lien entre le traitement par un antidépresseur et le risque de saignement.